Методы интраоперационной диагностики в пункционной малоинвазивной хирургии рака печени

Введение. Рак печени занимает лидирующие позиции среди причин смерти от онкологии. Окончательный диагноз о наличии злокачественной патологии определяется по результатам патоморфологического анализа биоптата, полученного в ходе проведения чрескожной пункционной биопсии печени. Несмотря на преимущества этого метода диагностики, у него есть недостатки, в том числе возможность забора недиагностических образцов и долгое ожидание описания результатов. Поэтому необходима разработка дополнительных методов диагностики, позволяющих улучшить качество хирургической помощи пациентам с онкологией. Оптические методы являются чувствительным инструментом для определения метаболических особенностей биотканей, поэтому их использование может помочь повысить эффективность традиционных пункционных диагностических процедур за счет разработки подходов к экспресс-диагностике типа новообразований печени.

Цель работы. Разработка методов интраоперационной диагностики в пункционной малоинвазивной хирургии рака печени in vivo, которые позволяют различать паренхиму и опухоли печени, а также классифицировать типы новообразований (первичные злокачественные, метастазы и доброкачественные) на основе методов оптической спектроскопии с использованием машинного обучения.

Материалы и методы. Использованы методы клинических исследований, описательной математической статистики и машинного обучения.

Результаты. Предложены спектроскопические методы интраоперационной диагностики, апробированные в клинике. Достигнуты высокие показатели диагностической точности в ходе чрескожной пункционной биопсии новообразований печени. Применение разработанных классификаторов обеспечивает выявление патологических изменений с чувствительностью и специфичностью 0.90 и 0.95 соответственно. При обнаружении опухолевой ткани возможна дифференциация типа новообразования с чувствительностью и специфичностью, достигающими 0.80 и 0.95.

Заключение. Последние достижения в области оптики позволили реализовать и внедрить оптические технологии в мини-инвазивную область хирургии, в частности, интегрировать тонкоигольные оптоволоконные зонды в стандартные пункционные иглы. Описываемые в статье методы позволяют быстрее сделать предварительное заключение о типе опухоли за счет автоматизированной обработки данных, полученных методами оптической спектроскопии непосредственно в процессе пункционных вмешательств. Это позволит увеличить точность и надежность пункционной биопсии, что имеет первостепенное значение при определении персонализированной стратегии лечения.

1. Cancer statistics / R. L. Siegel, K. D. Miller, H. E. Fuchs, A. Jemal // CA: a cancer j. for clinicians. 2022. Vol. 72, no. 1. P. 7–33. doi: 10.3322/caac.21708

2. Attwa M. H., El-Etreby S. A. Guide for diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma // World j. of hepatology. 2015. Vol. 7, no. 12. P. 1632–1651. doi: 10.4254/wjh.v7.i12.1632

3. Imaging Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma: A State-of-the-Art Review / G. Candita, S. Rossi, K. Cwiklinska, S. C. Fanni, D. Cioni, R. Lencioni, E. Neri // Diagnostics. 2023. Vol. 13, no. 4. P. 625. doi: 10.3390/diagnostics13040625

4. Imaging for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis / L. R. Roberts, C. B. Sirlin, F. Zaiem, J. Almasri, L. J. Prokop, J. K. Heimbach, M. H. Murad, K. Mohammed // Hepatology. 2018. Vol. 67, no. 1. P. 401–421. doi: 10.1002/hep.29487

5. When and how should we perform a biopsy for HCC in patients with liver cirrhosis in 2018? A review / F. P. Russo, A. Imondi, E. N. Lynch, F. Farinati // Digestive and liver disease: official j. of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2018. Vol. 50, no. 7. P. 640– 646. doi: 10.1016/j.dld.2018.03.014

6. Biopsy of focal liver lesions: guidelines, comparison of techniques and cost-analysis / S. M. Francque, F. F. De Pauw, G. H. Van den Steen, E. A. Van Marck, P. A. Pelckmans, P. P. Michielsen // Acta gastroenterologica Belgica. 2003. Vol. 66, no. 2. P. 160–165.

7. Factors affecting inadequate sampling of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules / S. H. Choi, K. H. Han, J. H. Yoon, H. J. Moon, E. J. Son, J. H. Youk, E. K. Kim, J. Y. Kwak // Clinical endocrinology. 2011. Vol. 74, no. 6. P. 776–782. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04011.x

8. Inadequate fine needle aspiration biopsy samples: pathologists versus other specialists // G. S. GomezMacías, R. Garza-Guajardo, J. Segura-Luna, O. Barboza-Quintana / CytoJournal. 2009. Vol. 6. Art. № 4. doi: 10.4103/1742-6413.52831

9. The management of hepatocellular carcinoma / M. Ducreux, G. K. Abou-Alfa, T. Bekaii-Saab, J. Berlin, A. Cervantes, T. de Baere, C. Eng, P. Galle, S. Gill, T. Gruenberger, K.Haustermans, A. Lamarca, P. Laurent-Puig, J. M. Llovet, F. Lordick, T. Macarulla, D. Mukherji, K. Muro, R. Obermannova, J. M. O'Connor, E. M. O'Reilly, P. Osterlund, P. Philip, G. Prager, E. Ruiz-Garcia, B. Sangro, T. Seufferlein, J. Tabernero, C. Verslype, H. Wasan, E. Van Cutsem // Current expert opinion and recommendations derived from the 24th ESMO/World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2022. ESMO open, 2023, vol. 8, no. 3, p. 101567. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101567

10. Treatment of Primary Liver Tumors and Liver Metastases, Part 1: Nuclear Medicine Techniques / N. Voutsinas, S. Lekperic, S. Barazani, J. J. Titano, S. I. Heiba, E. Kim // J. of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2018. Vol. 59, no. 11. P. 1649–1654. doi: 10.2967/jnumed.116.186346

11. Дунаев А. В. Мультимодальная оптическая диагностика микроциркуляторно-тканевых систем организма человека. Старый Оскол: ТНТ, 2022. 440 с.

12. Дунаев А. В. Метод и устройство оценки функционального состояния микроциркуляторно-тканевых систем организма человека на основе мультипараметрической оптической диагностики // Изв. вузов России. Радиоэлектроника. 2020. Т. 23, № 4. С. 77–91. doi: 10.32603/1993-8985-2020-23-4-77-91

13. Croce A. C., Bottiroli G. Autofluorescence spectroscopy and imaging: a tool for biomedical research and diagnosis // European j. of histochemistry: EJH. 2014. Vol. 58, no. 4. P. 2461. doi: 10.4081/ejh.2014.2461

14. Флуоресцентная диагностика митохондриальной функции в эпителиальных тканях in vivo / Е. А. Жеребцов, В. В. Дремин, А. И. Жеребцова, Е. В. Потапова, А. В. Дунаев; Орловский государственный университет им. И. С. Тургенева. Орел, 2018. 107 с.

15. Метод оценки местного метаболизма опухолей молочных желез на основе мультимодальной оптической технологии / М. И. Арабачян, В. В. Шуплецов, М. Ю. Кириллин, А. В. Дунаев, Е. В. Потапова // Онкологический журн.: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2024. Т. 7, № 2. С. 37–45. doi: 10.37174/2587-7593-2024-7-2-37-45

16. Interrogation of tumor metabolism in tissue samples ex vivo using fluorescence lifetime imaging of NAD(P)H / M. M. Lukina, L. E. Shimolina, N. M. Kiselev, V. E. Zagainov, D. V. Komarov, E. V. Zagaynova, M. V. Shirmanova // Methods and applications in fluorescence. 2019. Vol. 8, no. 1. P. 14002. doi: 10.1088/2050-6120/ab4ed8

17. Metabolic cofactors NAD(P)H and FAD as potential indicators of cancer cell response to chemotherapy with paclitaxel / M. M. Lukina, V. V. Dudenkova, N. I. Ignatova, I. N. Druzhkova, L. E. Shimolina, E. V. Zagaynova, M. V. Shirmanova // Biochimica et biophysica acta. General subjects. 2018. Vol. 1862, no. 8. P. 1693–1700. doi: 10.1016/j.bbagen.2018.04.021

18. Sensitive detection of intracellular environment of normal and cancer cells by autofluorescence lifetime imaging / K. Awasthi, D. Moriya, T. Nakabayashi, L. Li, N. Ohta // J. of photochemistry and photobiology. B, Biology. 2016. Vol. 165. P. 256–265. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2016.10.023

19. Detection of urinary bladder cancer cells using redox ratio and double excitation wavelengths autofluorescence / S. Palmer, K. Litvinova, E. U. Rafailov, G. Nabi // Biomedical optics express. 2015. Vol. 6, no. 3. P. 977–986. doi: 10.1364/BOE.6.000977

20. Fiber-Optic System for Intraoperative Study of Abdominal Organs during Minimally Invasive Surgical Interventions / K. Kandurova, V. Dremin, E. Zherebtsov, E. Potapova, A. Alyanov, A. Mamoshin, Y. Ivanov, A. Borsukov, A. Dunaev // Applied Sciences. 2019. Vol. 9, no. 2. P. 217. doi: 10.3390/app9020217

21. Metabolic mapping of MCF10A human breast cells via multiphoton fluorescence lifetime imaging of the coenzyme NADH / D. K. Bird, L. Yan, K. M. Vrotsos, K. W. Eliceiri, E. M. Vaughan, P. J. Keely, J. G. White, N. Ramanujam // Cancer research. 2005. Vol. 65, no. 19. P. 8766–8773. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3922

22. Suhling K., French P. M. W., Phillips D. Timeresolved fluorescence microscopy // Photochemical & Photobiological Sciences. 2005. Vol. 4, no. 1. P. 13–22. doi: 10.1039/b412924p

23. Real time optical Biopsy: Time-resolved Fluorescence Spectroscopy instrumentation and validation / D. S. Kittle, F. Vasefi, C. G. Patil, A. Mamelak, K. L. Black, P. V. Butte // Scientific reports. 2016. Vol. 6. P. 38190. doi: 10.1038/srep38190

24. Preclinical ex vivo evaluation of the diagnostic performance of a new device for in situ label-free fluorescence spectral analysis of breast masses / M. C. Mathieu, A. Toullec, C. Benoit, R. Berry, P. Validire, P. Beaumel, Y. Vincent, P. Maroun, P. Vielh, L. Alchab, R. Farcy, H. Moniz-Koum, M. P. FontaineAupart, S. Delaloge, C. Balleyguier // European radiology. 2018. Vol. 28, no. 6. P. 2507–2515. doi: 10.1007/s00330-017-5228-7

25. Towards the use of diffuse reflectance spectroscopy for real-time in vivo detection of breast cancer during surgery / L. L. de Boer, T. M. Bydlon, F. van Duijnhoven, M. T. F. D. Vranken Peeters, C. E. Loo, G. A. O. Winter-Warnars, J. Sanders, H. J. C. M. Sterenborg, B. H. W. Hendriks, T. J. M. Ruers // J. of translational medicine. 2018. Vol. 16, no. 1. P. 367. doi: 10.1186/s12967-018-1747-5

26. Auto-fluorescence lifetime and light reflectance spectroscopy for breast cancer diagnosis: potential tools for intraoperative margin detection / V. Sharma, S. Shivalingaiah, Y. Peng, D. Euhus, Z. Gryczynski, H. Liu // Biomedical optics express. 2012. Vol. 3, no. 8. P. 1825–1840. doi: 10.1364/BOE.3.001825

27. Pulmonary Endogenous Fluorescence Allows the Distinction of Primary Lung Cancer from the Perilesional Lung Parenchyma / L. Gust, A. Toullec, C. Benoit, R. Farcy, S. Garcia, V. Secq, J. Y. Gaubert, D. Trousse, B. Orsini, C. Doddoli, H. Moniz-Koum, P. A. Thomas, X. B. D'journo // PloS One. 2015. Vol. 10, no. 8. P. e0134559. doi: 10.1371/journal.pone.0134559

28. A customized multispectral needle probe combined with a virtual photometric setup for in vivo detection of Lewis lung carcinoma in an animal model / F. Braun, R. Schalk, M. Nachtmann, A. Hien, R. Frank, T. Beuermann, F.-J. Methner, B. Kränzlin, M. Rädle, N. Gretz // Measurement Science and Technology. 2019. Vol. 30, no. 10. P. 104001. doi: 10.1088/1361-6501/ab24a1

29. Real-time In Vivo Tissue Characterization with Diffuse Reflectance Spectroscopy during Transthoracic Lung Biopsy: A Clinical Feasibility Study / J. W. Spliethoff, W. Prevoo, M. A. Meier, J. de Jong, H. M. Klomp, D.J. Evers, H. J. Sterenborg, G. W. Lucassen, B. H. Hen- driks, T. J. Ruers // Clinical cancer research: an official j. of the American Association for Cancer Research. 2016. Vol. 22, no. 2. P. 357–365. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0807

30. Diffuse reflectance spectroscopy of human liver tumor specimens – towards a tissue differentiating optical biopsy needle using light emitting diodes / A. Keller, P. Bialecki, T. J. Wilhelm, M. K. Vetter // Biomedical optics express. 2018. Vol. 9, no. 3. P. 1069–1081. doi: 10.1364/BOE.9.001069

31. Monitoring of tumor response to Cisplatin using optical spectroscopy / J. W. Spliethoff, D. J. Evers, J. E. Jaspers, B. H. Hendriks, S. Rottenberg, T. J. Ruers // Translational oncology. 2014. Vol. 7, no. 2. P. 230– 239. doi: 10.1016/j.tranon.2014.02.009

32. In vivo characterization of colorectal metastases in human liver using diffuse reflectance spectroscopy: toward guidance in oncological procedures / J. W. Spliethoff, L. L. de Boer, M. A. Meier, W. Prevoo, J. de Jong, K. Kuhlmann, T. M. Bydlon, H. J. Sterenborg, B. H. Hendriks, T. J. Ruers // J. of biomedical optics. 2016. Vol. 21, no. 9. P. 097004. doi: 10.1117/1.JBO.21.9.097004

33. In vivo tumor identification of colorectal liver metastases with diffuse reflec-tance and fluorescence spectroscopy / E. Tanis, D. J. Evers, J. W. Spliethoff, V. V. Pully, K. Kuhlmann, F. van Coevorden, B. H. Hendriks, J. Sanders, W. Prevoo, T. J. Ruers, // Lasers in surgery and medicine. 2016. Vol. 48, no. 9. P. 820–827. doi: 10.1002/lsm.22581

34. Hyperspectral imaging of human skin aided by artificial neural networks / E. Zherebtsov, V. Dremin, A. Popov, A. Doronin, D. Kurakina, M. Kirillin, I. Meglinski, A. Bykov // Biomedical optics express. 2019. Vol. 10, no. 7. P. 3545–3559. doi: 10.1364/BOE.10.003545

35. Optical percutaneous needle biopsy of the liver: a pilot animal and clinical study / V. Dremin, E. Potapova, E. Zherebtsov, K. Kandurova, V. Shupletsov, A. Alekseyev, A.Mamoshin, A. Dunaev // Scientific reports. 2020. Vol. 10, no. 1. P. 14200. doi: 10.1038/s41598-020-71089-5

36. International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP). Guidelines on limits of exposure to ultraviolet radiation of wavelengths between 180 nm and 400 nm (incoherent optical radiation) // Health physics. 2004. Vol. 87, no. 2. P. 171– 186. doi: 10.1097/00004032-200408000-00006

37. Fluorescence lifetime needle optical biopsy discriminates hepatocellular carcinoma / E. A. Zherebtsov, E. V. Potapova, A. V. Mamoshin, V. V. Shupletsov, K. Y. Kandurova, V. V. Dremin, A. Y. Abramov, A. V. Dunaev // Biomedical optics express. 2022. Vol. 13, no. 2. P. 633–646. doi: 10.1364/BOE.447687

38. Detection of NADH and NADPH levels in vivo identifies shift of glucose metabolism in cancer to energy production / E. V. Potapova, E. A. Zherebtsov, V. V. Shupletsov, V. V. Dremin, K. Y. Kandurova, A. V. Mamoshin, A. Y. Abramov, A. V. Dunaev // The FEBS j. 2024. Vol. 291, no. 12. P. 2674–2682. doi: 10.1111/febs.17067

39. Development of arterial blood supply in experimental liver metastases / K. Dezso, E. Bugyik, V. Papp, V. László, B. Döme, J. Tóvári, J. Tímár, P. Nagy, S. Paku // The American j. of pathology. 2009. Vol. 175, no. 2. P. 835–843. doi: 10.2353/ajpath.2009.090095.

40. In vivo multiphoton fluorescence lifetime imaging of protein-bound and free nicotinamide adenine dinucleotide in normal and precancerous epithelia / M. C. Skala, K. M. Riching, D. K. Bird, A. GendronFitzpatrick, J. Eickhoff, K. W. Eliceiri, P. J. Keely, N. Ramanujam // J. of biomedical optics. 2007. Vol. 12, no. 2. P. 024014. doi: 10.1117/1.2717503